una riflessione di Francesco Colotta
Nel mio libro “Darwin contro il Cancro” proponevo, sulla scia di numerose pubblicazioni sulla biologia molecolare del cancro, una chiave interpretativa del cancro che potrebbe aprire nuove vie per il trattamento del cancro. Il processo che trasforma una cellula normale in una cellula tumorale è fondamentalmente lo stesso del processo evolutivo delle specie descritto inizialmente da Darwin. In ambedue i casi, nelle cellule vengono casualmente introdotte modificazioni genetiche, alcune delle quali conferiscono un vantaggio selettivo.
Nelle cellule normali, sofisticati sistemi di controllo garantiscono la stabilità del materiale genetico. Invece, nella cellula che evolve verso il cancro, questi sistemi non funzionano correttamente, inducendo uno stato di instabilità genetica che genera rapidamente e casualmente multiple alterazioni genetiche, alcune delle quali conferiscono alla cellula le proprietà tipiche del cancro, come immortalità, proliferazione incontrollata, metastatizzazione.
L’accumulo di modificazioni genetiche è nella cellula tumorale un’arma a doppio taglio: da una parte conferisce alle cellule le caratteristiche della cellula tumorale, ma dall’altra se queste alterazioni superano una soglia critica possono portare la cellula alla morte per un accumulo di alterazioni genetiche incompatibili con la sopravvivenza cellulare
L’idea discussa nel mio libro era quindi quella di aumentare l’accumulo di alterazioni genetiche nelle cellule tumorali oltre la soglia critica di tollerabilità, inducendo uno stato di catastrofe genetica e quindi morte cellulare delle cellule tumorali.
L’idea ha avuto un seguito concreto in clinica. Ciò che esiste (ed è ormai standard) è un insieme di terapie che spingono la cellula tumorale oltre il limite di tolleranza al danno al DNA tramite l’inibizione dei sistemi di riparazione/checkpoint del DNA mediante farmaci denominati PARP-inhibitors. L’inibizione di sistemi di riparazione del DNA mediato dai PARP-inhibitors induce l’accumulo di alterazioni genetiche incompatibili con la vita cellulare, collasso replicativo e morte cellulare, un meccanismo oggi formulato come “intolleranza al danno” e letalità sintetica.
Sul piano dei risultati clinici, i PARP-inibitori mostrano miglioramenti clinici robusti in setting selezionati (ovaio, prostata, ecc.), con tossicità soprattutto ematologica (anemia, piastrinopenia) e un raro rischio di Sindromi Mielodisplastiche (MDS/AML).
Nelle pipeline industriali, la linea di ricerca “DDR (DNA Damage Response) / synthetic lethality” è stata ed è tuttora enorme: oltre ai PARP, molte aziende stanno sviluppando ATR-, WEE1-, Polθ-inibitori e altri target del controllo di stabilità genomica, con risultati ancora in evoluzione.
La strada di spingere la cellula tumorale verso la catastrofe genetica è solo agli inizi. L’uso in clinica di PARP-inhibitors rappresenta l’applicazione con successo di questo principio. Numerosi altri farmaci sono in sviluppo che seguono esattamente questa logica. I risultati in clinica con queste nuove classi di farmaci ci diranno se l’approccio di spingere la cellula tumorale oltre una soglia critica di accumulo di alterazioni genetiche è applicabile ad altre forme di cancro oltre quelle già oggi trattate con PARP-inhibitors.
Il principio di colpire la stabilità genetica per portare la cellula tumorale oltre la soglia di sopravvivenza ha avuto un seguito, e i PARP-inibitori sono la dimostrazione clinica più solida; il resto dell’arsenale DDR è in forte sviluppo ma ancora limitato da finestra terapeutica e biomarcatori—esattamente i problemi che ci si aspetta quando si maneggiano i meccanismi fondamentali che proteggono anche i tessuti sani.
La strada sembra tracciata ed è coerente con la causa prima del cancro: accumulo casuale di alterazioni genetiche grazie all’instabilità genetica e selezione delle cellule con varianti più competitive.
La forza del cancro è la stessa dell’evoluzione: generare casualmente alterazioni genetiche, alcune delle quali conferiscono un vantaggio selettivo. Nell’evoluzione biologica il processo evolutivo avviene in un lasso di tempo lunghissimo, dell’ordine delle migliaia di anni. Nelle cellule tumorali il processo evolutivo avviene in un lasso di tempo brevissimo, dell’ordine di qualche anno.
L’idea di base è trasformare il punto di forza del cancro, l’instabilità genetica, nel suo tallone di Achille.
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